[摘要] 哺乳动物肌动蛋白调节蛋白enabled （Mena）是近年来发现的新基因，在多种肿瘤中过表达。Mena与细胞运动性和黏附性的调节相关。Mena的过表达诱导细胞膜突起和增加肿瘤细胞对基质的降解活性，增加体内癌细胞的细胞能动性，促进癌细胞的侵袭和转移。本文对其生化结构、在正常和肿瘤组织中的表达定位以其在肿瘤发生发展中的作用研进行综述。
[关键词]Mena；肿瘤；侵袭；转移
[中图分类号] R73-37 [文献标识码] A [文章编号]1673-9701（2011）23-32-02
The Role of Mena in Tumor Progression and Ｍetastasis
WANG Mi
Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China
[Abstract] The mammalian actin binding protein enabled （Mena）, is the recent discovery of new genes in a variety of tumors overexpressed. Mena in cell motility and regulation of adhesion-related. Mena overexpression induces cell membrane protrusions and increased tumor cell matrix degradation activity, increased in vivo activity of cancer cells to promote cancer cell invasion and metastasis. Its biochemical structure of this paper, in normal and tumor tissues positioning, known for its role in tumor development in the study are reviewed.
[Key words] Mena；Tumor；Invasiveness；Metastasis
肌动蛋白调节蛋白Ena/VASP家族存在于脊椎动物、无脊椎动物和黏菌（Dictyostelium）上，它是结构保守的、与细胞运动和黏附调控有关的蛋白家族，定位于动态的肌动蛋白重塑区域，促进肌动蛋白丝形成。 Mena过表达与癌细胞的侵袭转移密切相关。
1 Mena的生物化学结构
脊椎动物的Mena基因位于1q42.12 [1]，其编码产物由541个氨基酸组成，与果蝇（Drosophila ）的Ena相似，称为哺乳动物的Ena（mammalian Enabled，Mena）[2]，其cDNA上存在多个转录子，编码不同的亚基，主要条带包括：80kDa、 88kDa、 140kDa。80kDa条带是Mena广泛表达的形式，140kDa条带是神经细胞亚型，由选择性剪接产生[2]。88kDa条带可能是翻译后剪切的亚型。在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）Ena/VASP唯一的基因为UNC-34，具有调节肌动蛋白丝动力和组织结构的作用[3]。在脊椎动物，Ena/VASP蛋白包含VASP，Mena及Ena-VASP样蛋白（EVL）[4]，均具有同样的保守结构域，包括N-末端的EVH-1结构域，中间的多聚脯氨酸结构域（poly-proline region，PPR）和C-末端的EVH2结构域[4]。N-末端的EVH-1结构域定位于1-133残基[2]，EVH-1结构域调节Ena/VASP蛋白与富于脯氨酸的配体，例如黏着斑蛋白（vinculin）和斑联蛋白（zyxin）相结合。中间的多聚脯氨酸结构域（PPR）与肌动蛋白结合蛋白profilin及Src同源3结构域（SH3）相互作用。C-末端的EVH2区域定位于507-733残基[2]，EVH2残基与球形肌动蛋白（G-actin）和丝状肌动蛋白（G-actin）结合，调节Ena/VASP蛋白的四聚体化。
2 Mena在正常组织中的定位与表达
在小鼠组织中，Mena可在脑、胃、肠、血管、肾小球系膜的肾细胞和上皮细胞的细胞膜上表达，伴随组织的成熟其表达水平降低[5]；在人类正常组织中也可见到Mena的表达，如脑和心脏组织，但正常肺组织未发现其表达，与小鼠一样，伴随增龄过程Mena蛋白表达下调，成人心肌细胞未能检测到其表达[6]。研究发现，Mena蛋白可在肌上皮细胞中高表达，而乳腺腺泡细胞和导管细胞不表达[6]。Ena/VASP蛋白定位于细胞间的黏着斑、板状伪足前沿，丝状伪足尖[7]以及细胞内动态的肌动蛋白区域。在同嗜性黏着中，Mena以两种独特的模式定位，Mena细带见于钙黏蛋白为基础的板状伪足外缘，常与E-钙黏蛋白的小簇团和周围纹重叠，令人吃惊的是，Mena也与E-钙黏蛋白的大簇团共定位[3]。提示Mena参与黏着斑的组成，选择性地定位于细胞间的亚区。
3 Mena参与肿瘤的发生发展
3.1 Mena参与肿瘤细胞的增殖
Mena在多种人类癌症中表达上调，包括乳腺癌、黑色素瘤[7]、结直肠肿瘤[5]、宫颈肿瘤[8]、胰腺癌[8]等。Di Modugno等[9]发现浸润性导管癌和导管原位癌Mena均呈高表达。提示肌动蛋白细胞骨架调节蛋白在增殖过程中也有一定作用，推测Mena过表达可能受到有丝分裂刺激的诱导，通过肌动蛋白细胞骨架的重排促进细胞增殖[9]。Gurzu等发现结直肠肿瘤Mena既不在正常结直肠黏膜表达也不在没有异形增生的息肉中表达，但在高级别异形增生的腺上皮细胞中异常高表达[5]；Pino等发现原发性和转移性胰腺癌中Mena过表达[10]；Gurzu等又在宫颈病变中发现Mena并不表达于正常的宫颈上皮，其表达强度与CIN级别相关[8]。Mena过表达可以认为是异型增生和癌变的早期事件。
3.2 Mena参与肿瘤的侵袭转移
Mena在肿瘤组织中的表达水平是评估肿瘤细胞能动性和肿瘤侵袭转移的一个有用的生物指标[11]。在乳腺、宫颈、结肠和胰腺癌中，原发肿瘤Mena表达水平与肿瘤的转移相关。肿瘤细胞高表达Mena是肿瘤转移微环境的部分[12]。
在大小鼠乳腺肿瘤模型中，Goswami等发现，侵袭性乳腺癌细胞Mena mRNA表达增加3～4倍[13]，Mena的两种亚型++，+++在侵袭性肿瘤细胞中表达增加，而亚型11a表达减少[13]，因此将+++命名为侵袭亚型（Mena INV）。侵袭亚型Mena INV能促进癌细胞对EGF信号的反应，导致伪足突起及肌动蛋白在伪足尖端聚合，这两个反应在乳腺癌侵袭转移过程中起着关键的作用。Mena INV能稳定侵袭性伪足（invadopodia），增强其基质降解能力，增强癌细胞在三维环境中的运动性，增进体内外癌细胞的侵袭潜能，形成肺转移[7]。
在Mena野生型和缺陷型小鼠乳腺肿瘤及乳腺发育研究中，Roussos等[12]发现，Mena缺失能减少肿瘤发病率及转移播散，延长肿瘤潜伏期，但对肿瘤负荷或癌的组织学分化没有影响。Mena缺失通过减慢肿瘤进程和减低肿瘤细胞的侵袭及进入血管以减少肿瘤转移 [12] 。
3.3 Mena与肿瘤的预后
Gurzu 等发现直结肠息肉中Mena过表达与恶性转化的高风险性相关[5]。恶性肿瘤中Mena过表达者预后差，并常伴有血管侵袭、高的p53核阳性染色、微卫星稳定性肿瘤（MSS）状况和高的血管生成。Mena低表达或阴性者预后好[5]。Di Modugno等发现超过90%的乳腺癌转移病灶中Mena表达上调，并与HER-2+、ER-、Ki-67状态和肿瘤大小等乳腺癌预后差的指标相关[9]，提示Mena高表达或侵袭亚型Mena INV的出现或亚型11a表达减少可能预示肿瘤的转移，侵袭亚型INV和++外显子的检测可能成为重要的判定转移潜能诊断和预后的指标[11]。
3.4 Mena与肿瘤治疗的关系
研究发现小鼠乳腺癌细胞中表皮生长因子（EGF）能上调Mena的表达，Mena与HER-2表达水平存在明显的相关性[9]，提示Mena可能将酪氨酸激酶受体信号偶联到细胞骨架上。Herceptin治疗能下调hMena表达，而neuregulin 1能上调hMena表达。体外实验发现neuregulin NRG和Herceptin治疗能刺激或减少HER-2的活性。在MCF-7和BT474乳腺癌细胞株上，NRG1因子能上调Mena的表达，通过刺激HER-2活性诱导乳腺癌增殖和进展，同时伴随肌动蛋白细胞骨架的改变。体外实验发现对HER-2过表达乳腺癌细胞进行Herceptin治疗能下调Mena的表达[9]。
４ 展望
Mena表达与细胞运动性和黏附性的调节相关，Mena蛋白过表达与恶性转化危险性的增加以及肿瘤侵袭转移密切相关，可作为判断肿瘤预后的指标。
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（收稿日期：2011-06-22）
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