【摘要】甲状腺球蛋白（HTg）是分化型甲状腺癌（DTC）的肿瘤标志物，血清Tg测定对DTC复发或转移的诊断和监测治疗效果有重要意义。分化型甲状腺癌术前血清HTg水平可明显升高，但特异性不高。而分化型甲状腺癌经手术切除 和131I治疗后，血中的HTg应完全消失，或处于极低水平，当HTg水平升高，通常提示DTC复发或转移。但是，HTg的检查受多种因素影响，其中TgAb的干扰是临床上最常见的问题。本文对分化型甲状腺癌患者血清Tg检测与临床结果分析时应注意的若干问题进行了简要综述。
【关键词】甲状腺球蛋白；分化型甲状腺癌；甲状腺球蛋白抗体
Theclinicalvalue of serum thyroglobulin measurement
LONGBing1 PAN Mingzhi2
【Abstract】Serumthyroglobulin(Tg)isprimarilyusedasatumormarkertodetectrecurrentormetastasisdiseaseinpatientswithdifferentiatedthyroidcarcinoma. differentiatedthyroidcarcinoma HTg preoperativelevels can be significantly increased, but not high specificity. DTC by surgicalresection and 131I after treatment ,HTg should completely disappear, or at very low levels, when HTghigher level, usually tips DTC recurrence or metastasis in vivo existence. SerumTgmeasurementhave manyfactorsinterferetoahighlevelofprecisionandreliability. TgAb(Tgantibody)interferenceisthemostseriousspecificityproblemaffecting serumTgmeasurement.ThisreviewpresentedanoverviewofthecriticalproblemsthatshouldbetakenintoaccountinthemeasurementsandclinicalevaluationofserumTgindifferentiatedthyroidcarcinoma .
【KeyWords】Thyroglobulin(Tg); Differentiatedthyroidcarcinoma（DTC）;Thyroglobulinautoantibody(TgAb)
甲状腺球蛋白（Tg）是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白，是分化型甲状腺癌（DTC）的肿瘤标志物，可作为DTC患者治疗后随访的重要参考指标。但Tg检测受多种因素影响，临床医师在判断其检测结果及分析其临床价值时，应全面考虑影响Tg的各种因素。
1 HTg与TSH浓度的关系
TSH由腺垂体分泌，作用于甲状腺，可促进HTg与甲状腺激素的合成和分泌。当TSH浓度稳定在正常或略低于正常水平时，HTg浓度升高提示复发或转移。当TSH处于高水平时，Tg可增加10倍以上[1]。TSH浓度低下时，Tg值对判断肿瘤复发或转移可能不够敏感，故停L-T4前测定的低Tg值，并不能排除DTC转移的可能。2006年美国甲状腺学会甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊疗指南指出在甲状腺激素抑制TSH分泌期间检测Tg无法检出少量的残留肿瘤。需停用L-T4治疗数周，待血清TSH升高后再测定Tg。当停用T4后，TSH被刺激情况下检测Tg<2ng/ml，且131I-WBS阴性，则复发或转移可能性小；停用T4后，Tg>2ng/ml，应进一步寻找复发或转移灶。但有学者认为反复停药会刺激肿瘤细胞生长且使患者处于甲低状态，故提出不停用甲状腺激素下注射重组型人促甲状腺激素（rhTSH）后测Tg。最近一项Meta分析显示，随访Tg值为阴性（<1ug/L）的患者中，经rhTSH刺激72h后，20%的病人Tg值升高，后经病理或影像学证实为复发或转移[2]。
2 不同检测方法及TgAb对Tg的影响
TgAb阳性在DTC患者中发生率约15~30%。血清TgAb对Tg测定的干扰程度与性质与抗体的亲和力、特异性、血清容量及检测方法有关，主要取决于Tg的检测方法[3]。目前检测Tg的方法主要有放射免疫分析法（RIA）和免疫放射量度分析法（IRMA）两大类。RIA的原理是标记抗原(Ag)和非标记抗原（Ag）或待测物，与特异性抗体（Ab)进行竞争结合，灵敏度最高可达10-14mol/L。IRMA是以标记过量抗体与被测抗原或被测物的非竞争结合为基础的方法，灵敏度更高（最高可达10-16mol/L）。由于两种检测方法原理不同，因此当血中有TgAb存在时，两种检测方法将从不同的角度影响检测结果。
TgAb阳性时，因IRMA是特异性较高的双位点夹心法，血清TgAb可与试剂中的标记抗体产生竞争性抑制，测定的Tg值容易偏低，引起假阴性，掩盖甲状腺癌复发和转移患者;将会导致治疗的延误，特别需要引起临床医生的注意。用RIA法测定Tg时，TgAb使125I~Tg与抗体（包括试剂抗体和TgAb）的结合量增加，而第二抗体只识别特异性的试剂抗体，与内源性TgAb不能识别结合，导致沉淀中的放射活性计数减少，测定值偏高，引起假阳性。目前许多研究者认为，TgAb阳性病人用RIA法测定Tg，可得出更符合临床的结论[4]。而另一些实验室采用2种策略：TgAb阳性病人选用RIA法，TgAb阴性病人选用IMA法[5]。此外，近年有文献报道，TgAb阳性的患者导致其血中Tg减少的原因可能是：TgAb具有酶的活性，可以催化Tg水解，而导致其浓度下降[6]。
另外，当过量的抗原超过抗体的结合能力，将会发生钩状效应，表现为患者血清Tg浓度过高（大于1000ug/ml时），检测结果反而明显偏低[7]。用IMA法检测血Tg容易出现钩状效应。因此当患者血Tg值较低且与临床病情不相符时，应考虑钩状效应的可能，应将患者血清稀释后重新测定Tg值。
不同实验室检测同一患者的血样结果相差可能高达2倍以上[1]，如要比较前后2次检测结果，最好在同一家医院用同一种方法进行血Tg的长期随访。
3 手术前后Tg监测的临床价值
Tg对DTC预后判断和监测治疗效果有重要意义[8]。临床对DTC病人的随访发现，测定Tg含量诊断DTC复发或转移的灵敏度为88%~97%，特异度为100%[9]。目前，很多医生仍未意识到术前检测Tg的重要性。甲状腺癌术前Tg水平高提示肿瘤能产生Tg，术后Tg可作为灵敏的随访肿瘤标志物。术前Tg水平不高则提示肿瘤往往不产生Tg，这种患者术后检测Tg阴性也不能确定肿瘤有无复发。甲状腺癌术前Tg浓度升高不明显的病人,术后Tg浓度微量增加（1~3ug/L）的临床意义较大[10]。Tg随时间的变化（6月或1年的间隔）比单次检测结果更重要[11]。
甲状腺癌术后，残留甲状腺组织的多少和血中TSH浓度会影响Tg含量。甲状腺近全切术后残留的组织约2g时，血清Tg的浓度<2ug/L,TSH<0.1mIU/L。Tg的生物半衰期为3~4d，手术后6~8周血清Tg含量趋于稳定，此时Tg的含量反映了残留甲状腺组织的大小[5]。
甲状腺癌患者术后血清Tg值升高，只能提示有转移复发，不能提示转移的程度。国内有作者报道1例右肺有一转移性肿块的DTC患者Tg值为1000ng/ml,而另1例全身多处骨转移的患者Tg值为250ng/ml，故认为Tg的高低与转移的广泛程度无关[12]。而与合成Tg的细胞的数量和细胞分化程度的高低有关。
术后体检无甲状腺癌而血清Tg增高，表明有下列可能[13]：有常规扫描和X线不能发现的微小病灶；肿瘤细胞分化不良或退行性发育；或因甲状腺激素治疗未完全抑制促甲状腺激素（TSH）分泌，是个假阳性结果。术后血清Tg值阴性可能是131I及甲状腺激素治疗后，体内能产生Tg的细胞逐步萎缩死亡，但也不能除外肿瘤复发的可能性。有研究显示有远处转移的患者，Tg假阴性（停药后）小于0.2%。微小病灶或DTC转移灶的细胞分化程度低，均可使Tg出现假阴性[14]。一些DTC肿瘤细胞分泌的Tg具有独特的表位，导致其生化特征发生变化，而试剂抗体只能识别数量有限的表位，也可能引起Tg假阴性[5]。
4 血清Tg测定在131I治疗DTC中的临床价值
血清Tg（RIA）测定可作为有复发或转移的DTC患者随访中的检测指标，也是评价131I疗效的客观指标。有学者对407例甲状腺全切的DTC患者首次131I治疗前1天和治疗后第5天测定血清Tg，Tg变化用TgD5/TgD0表示。结果表明其中TgD0<5ng/ml或TgD0>5ng/ml,但TgD5/TgD0>20的301例患者中有289例（96%）甲状腺组织去除完全。认为TgD5/TgD0可作为DTC患者术后131I首次去除是否完全的新的检测指标[15]。此外，在治疗过程中，不同病理类型的分化型甲状腺癌Tg水平也有明显差异[14]。滤泡状癌的Tg水平远远高于乳头状癌，这与两种细胞类型分泌Tg的能力不同有关，这决定了其在治疗后Tg下降的程度。故认为对于同一种病理类型，Tg下降愈快治疗效果愈好，但Tg的下降程度并不能完全反映不同病理类型之间治疗效果的优劣，应结合临床其他检查综合判断。
综上所述，血清甲状腺球蛋白Tg既可作为DTC复发或转移的检测方法，又可作为131I治疗复发或转移DTC的疗效动态观察指标。在判断其检测结果及分析其临床价值时，应充分考虑TgAb对其检测结果的影响。
参考文献
[1] 罗全勇，朱瑞森.分化型甲状腺癌患者血清Tg和TgAb 检测与结果分析应注意的问题[J]. 国外医学.放射医学核医学分册, 2004, 10: 197-198
[2] ZOPHEL K，WUNDERLICH G，SMITH BR. Serum Thyroglobulin Measurements With a HighSensitivity Enzyme-linked Immunosorbent Assay: Is There a Clinical Benefit in Patients With Differentiated Thyroid Carcinoma [J]. Thyroid , 2003,13: 861-865
[3] Hjiyiannakis P, Mundy J, Hanner C. Thyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer [J]. Clin Oncol, 1999, 11(4): 240-244.
[4] Massart C, Maugendre D. Importance of the detection method for thyroglobulin antibodies for the validity of thyroglobulin measurements in sera from patients with Graves,disease[J]. Clin Chem, 2002, 48(1): 102-107.
[5] 戴庆靖，匡安仁. 甲状腺球蛋白测定的临床意义及影响因素[J]. 同位素, 2007, 5: 120-124
[6] 王金果, 林向阳, 吴永根, 周武. 血清甲状腺自身抗体对甲状腺球蛋白测定的影响[J]. 中国实验诊断学, 2007, 5: 662-663
[7] Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M. Current statusand performance goals for serum thyroglobulin assays[J]. Clin Chem, 1996,42(1): 164-173
[8]SCHL UMBERGER M. Follow-up ofPatients With DifferentiatedThyroidCancer[C]//Johnson J T , DidolkarMS. Head and Neck Cancer.Amsterdam: Elsevier SciencePublishers, 1993: 903
[9] HARMER CL. Thyroid Cancer [C ] OncologyHA. AMultidisciplinaryTextbook. London: Chapmanand Hall, 1995:565-584
[10] SPENCER CA. Clinical Utility of Serum ThyroglobulinMeasurement, Current OpinioninEndocrinology & Diabetes [J]. Lippincott Williams & Wilkins, 2002, 9(5): 401-406
[11] Girelli ME, Vido D. Serum thyroglobulinmeasurements in differentiated thyroid cancer[J]. Biomed Pharmacother, 2000, 54(6): 330-333
[12] 沈江帆, 洪爱英, 崔振兴, 张光正. 测定血清甲状腺球蛋白在诊断甲状腺癌术后复发与转移中的价值[J]. 江苏医药, 1987,8: 431-433
[13] 尹士男. 甲状腺癌时血清甲状腺球蛋白测定：“假”阳性结果分析[J]. 国外医学.内科学分册,1992, 9 : 417.
[14] 牛继国, 曾贤伍, 董峰, 欧阳水根, 李文燕. 血清TG 测定在放射性药物131碘治疗复发或转移的分化型甲状腺癌中的价值[J]. 中国实验诊断学, 2005,10: 692-693
[15] Marie-Odile B, Olivier M, Patrice R, Philippe G , Vincent R, Christian J,et al. Prognostic value of the first ablative radioiodine treatment in patients with differentiated thyroid cancer[J]. Eur J Nucl Med 2005,32: 1418-21
作者单位：637000 川北医学院附属医院1
610047 四川大学华西医院2
相关热词搜索： 球蛋白 甲状腺 血清 测定 临床